【DeepCRE】最先端の計算モデルが医薬品研究開発に革命を起こす
3つの要点
✔️ 医薬品開発後期における薬物間反応評価（CRE）が不十分である問題を対処する新しい計算モデルであるDeepCREを紹介
✔️ DeepCREは、患者レベルのCREで平均17.7％のパフォーマンス向上と適応症レベルのCREの5倍の増加を達成し、既存モデルを上回る
✔️ 将来的に、LLMを活用した患者のゲノム発現プロファイル解析や、医薬品の研究開発プロセスの拡大などを提案
DeepCRE: Revolutionizing Drug R&D with Cutting-Edge Computational Models
written by Yushuai Wu, Ting Zhang, Hao Zhou, Hainan Wu, Hanwen Sunchu, Lei Hu, Xiaofang Chen, Suyuan Zhao, Gaochao Liu, Chao Sun, Jiahuan Zhang, Yizhen Luo, Peng Liu, Zaiqing Nie, Yushuai Wu
(Submitted on 6 Mar 2024)
Comments: Published on arxiv.
Subjects: Artificial Intelligence (cs.AI); Machine Learning (cs.LG); Quantitative Methods (q-bio.QM)
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概要
医薬品開発と治療応用の分野は、重要な課題に直面しています。治療領域では、より多くの代替治療法が必要であり、しかし、多くの有望な薬が臨床試験で失敗しています。その理由の一つは、医薬品開発後期における薬物間反応評価（CRE）が不十分であることです。これに対処する新しい計算モデルであるDeepCREが紹介されました。DeepCREは、患者レベルのCREで平均17.7％のパフォーマンス向上と適応症レベルのCREの5倍の増加を達成し、既存の最良のモデルを上回ります。さらに、DeepCREは結腸直腸がん（CRC）オルガノイドにおいて、有意に高い有効性を示す薬剤候補を特定しました。これは、DeepCREが優れた治療効果を持つ薬剤候補を見つける能力を強調し、治療開発分野に革命をもたらす可能性があることを示しています。
DeepCRE
このモデルは、事前トレーニング戦略の改善により、患者の遺伝子発現プロファイルと細胞株のデータを統合し、精度の高い薬物反応の予測を可能にしました。特に、患者タイプに焦点を当てた調整がモデルの構築に重要な役割を果たしました。これにより、薬剤反応の予測精度が向上し、後続のパフォーマンス向上につながりました。
パフォーマンス
DeepCREの性能評価では、異なる腫瘍タイプにおけるモデルの比較が行われました。特にDSN-advモデルは、他のモデルよりも優れたパフォーマンスを示しました。このモデルは、平均して27.49％、21.38％、17.08％のパフォーマンス向上を達成しました。また、薬剤候補の有効性評価や再利用の検証においても、DeepCREはその有用性を示しました。
前臨床薬候補の臨床医薬品価値評価における DeepCRE の可能性
DeepCREは、前臨床段階の薬剤候補の臨床医薬品価値を評価するために有用です。この評価では、13種類の腫瘍にわたって233の小分子を評価し、DrugBank、ClinicalTrials、Repurposition Hubデータベースを使用して検証されました。
評価の結果、DeepCREは効率的な薬剤候補を識別することができました。DEIテーブルは、予測された効率的な薬剤候補を示し、これらの予測は臨床試験記録との優れた一致を示しました。さらに、DeepCREによって識別された薬剤候補の多くが、実際の臨床試験で検証され、以前のSOTAモデルよりも多くの適格医薬品候補を発見しました。
結果は、DeepCREが前臨床段階での薬学的価値評価において実用的であり、現実世界の専門家の専門知識と一致していることを示しています。
CRC21患者における効率的な薬剤候補同定のためのDeepCREの検証
DeepCREの能力は、CRC21患者に焦点を当てた臨床現場での効率的な薬剤候補の同定において検証されました。この検証では、XEOLX治療を受けたにもかかわらず、再発を経験した患者の腫瘍サンプルが使用されました。
DeepCREによって同定された薬剤候補は、MoA（作用機序）と従来の方法との評価の差異に基づいて4つのセットに分類されました。これにより、各薬物セットでMoAの多様性を維持し、最大の評価格差を持つ薬物セットを確保しました。
結果は、DeepCREが従来の方法よりも優れていることを示しています。まず、DeepCREによって特定された薬剤候補は、承認済み薬剤の比較セットよりも大幅に高い有効性を示しました。さらに、特定のMoAを持つ薬剤候補は、従来の化学療法を超える可能性を示しています。この結果は、DeepCREが個々の患者の特性に合わせて効果的な治療法を同定するための有力なツールであることを示しています。
8つのCRCオルガノイドにおけるDeepCREの薬物再利用検証
DeepCREの薬物再利用に関する検証では、さらに7つのCRCオルガノイドが追加され、合計8つのCRCオルガノイドが試験されました。その結果、5つのCRCオルガノイドで、DeepCREによって同定された薬剤候補は、比較セットCよりも有意な有効性の増加を示しました。
薬物候補の有効性は、MoAに基づいて異なる患者間で一貫していました。特に、PI3K/mTORシグナル伝達およびクロマチンヒストンアセチル化の阻害剤は、他のMoAを持つ薬剤と比較して有意な増加を示しました。
さらに、薬剤試験の結果からいくつかの興味深い洞察が得られました。例えば、特定の薬剤の処理は、細胞生存やストレス応答経路の上方制御を示しました。また、輸送タンパク質の役割が薬物の耐性に影響を与える可能性があります。
分子ドッキング分析により、特定の薬剤が標的とする輸送タンパク質との結合親和性が示されました。さらに、ABCG2発現とCRCにおける薬剤耐性との間に負の相関関係が明らかになりました。
これらの結果は、DeepCREが異なる患者間での薬剤の効果を予測し、再利用される可能性がある薬物候補を特定するための有力なツールであることを示しています。
結論
この研究では、DeepCREモデルの提案とその医薬品の研究開発プロセスにおける革命的な可能性が実証されました。DeepCREは、事前トレーニング戦略の進歩により、従来のSOTAモデルを上回り、患者レベルで平均17.7％のパフォーマンス向上と適応症レベルで5倍という驚異的な増加を達成しました。さらに、DeepCREは、試験したCRCオルガノイドの中で、有意な効果を示す薬剤候補を特定しました。
また、特定の薬剤候補に関する薬理学的および薬力学的な洞察が明らかにされ、今後の研究開発プロセスに役立つ可能性があります。重要なのは、DeepCREが単に1つまたは2つの潜在的な薬剤を特定するのではなく、効果が強化された薬剤候補のコレクションを発見する能力を強調していることです。
将来的に検討すべき方向性として、大規模言語モデル（LLM）を活用した患者のゲノム発現プロファイル（GEP）の解析や、生成パラダイムを含めた医薬品の研究開発プロセスの拡大、計算と実験を統合する相乗的なアプローチの確立が提案されています。これらのアプローチにより、効果的で創造的な治療法の開発が促進され、患者にとって利益がもたらされることが期待されます。
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