[DeepCRE]最先进的计算模型正在彻底改变制药研发工作

机器学习 20/05/2024

三个要点
✔️ 介绍DeepCRE，这是一种新的计算模型，用于解决药物开发后期药物间反应评估（CRE）不足的问题
✔️ DeepCRE在患者层面的CRE方面实现了平均17.7%的性能提升，在适应症层面的CRE方面实现了五倍的性能提升，表现优于现有模型优于
✔️ 未来的建议包括使用 LLM 分析患者基因组表达谱并扩展药物研发流程

DeepCRE: Revolutionizing Drug R&D with Cutting-Edge Computational Models
written by Yushuai Wu, Ting Zhang, Hao Zhou, Hainan Wu, Hanwen Sunchu, Lei Hu, Xiaofang Chen, Suyuan Zhao, Gaochao Liu, Chao Sun, Jiahuan Zhang, Yizhen Luo, Peng Liu, Zaiqing Nie, Yushuai Wu
(Submitted on 6 Mar 2024)
Comments: Published on arxiv.
Subjects: Artificial Intelligence (cs.AI); Machine Learning (cs.LG); Quantitative Methods (q-bio.QM)

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概述

药物开发和治疗应用领域面临着重大挑战。治疗领域需要更多的替代疗法，但许多有前途的药物在临床试验中却以失败告终。原因之一是药物开发后期的药物间反应评估（CRE）不足。为解决这一问题，我们推出了一种新的计算模型--DeepCRE，该模型在患者级 CRE 方面的性能平均提高了 17.7%，在适应症级 CRE 方面的性能提高了五倍，超过了现有的最佳模型。此外，DeepCRE 还发现了在结直肠癌（CRC）器官组织中疗效显著更高的候选药物。这彰显了 DeepCRE 发现具有卓越疗效的候选药物的能力及其在治疗开发领域带来革命性变化的潜力。

DeepCRE

该模型整合了患者基因表达谱和细胞系数据，并改进了预训练策略，从而能够高度准确地预测药物反应。其中，以患者类型为重点的调整在模型构建中发挥了重要作用。这提高了药物反应预测的准确性，并改善了后续性能。

性能

DeepCRE 性能评估对不同肿瘤类型的模型进行了比较。其中，DSN-adv 模型的性能优于其他模型。这些模型的性能平均提高了 27.49%、21.38% 和 17.08%。DeepCRE 还证明了其在评估候选药物疗效和验证其重复使用方面的实用性。

DeepCRE 在评估临床前候选药物的临床药物价值方面的潜力

DeepCRE 可用于评估临床前候选药物的临床药物价值。该评估对 13 种肿瘤中的 233 种小分子药物进行了评估，并利用 DrugBank、ClinicalTrials 和 Repurposition Hub 数据库进行了验证。

评估结果表明，DeepCRE 能够识别高效的候选药物；DEI 表显示了预测的高效候选药物，这些预测结果与临床试验记录非常吻合。此外，DeepCRE 确定的许多候选药物都在实际临床试验中得到了验证，与之前的 SOTA 模型相比，DeepCRE 发现了更多符合条件的候选药物。

结果表明，DeepCRE 在评估临床前阶段的药理价值方面非常实用，并且与现实世界中专业人员的专业知识相一致。

验证 DeepCRE 在 CRC21 患者中高效识别候选药物的能力

DeepCRE 的功能在临床环境中识别高效候选药物方面得到了验证，重点是 CRC21 患者。这次验证使用的肿瘤样本来自接受 XEOLX 治疗后复发的患者。

DeepCRE 确定的候选药物根据其 MoA（作用机制）和与传统方法的评级差异分为四组。这确保了每个药物集都能保持 MoA 的多样性，并确保了评级差异最大的药物集。

结果表明，DeepCRE 优于传统方法。首先，DeepCRE 确定的候选药物的疗效明显高于一组已批准药物的疗效。此外，具有特定MoAs的候选药物显示出优于传统化疗的潜力。这些结果表明，DeepCRE 是根据患者个体特征确定有效治疗方法的强大工具。

DeepCRE 在八个 CRC 有机体中的药物再利用验证

DeepCRE 对药物再利用的验证还增加了七个 CRC 器官，因此总共测试了八个 CRC 器官。结果表明，对于五个 CRC 器官组织，DeepCRE 确定的候选药物的疗效比对比组 C 有显著提高。

根据MoA，候选药物对不同患者的疗效是一致的。其中，PI3K/mTOR 信号传导抑制剂和染色质组蛋白乙酰化抑制剂的疗效较其他 MoA 药物显著提高。

此外，药物试验的结果还提供了一些有趣的见解。例如，某些药物的治疗显示出对细胞存活和应激反应途径的上行调节。转运蛋白的作用也可能影响耐药性。

分子对接分析表明，ABCG2 与特定药物靶向的转运蛋白具有结合亲和力。此外，研究还发现 ABCG2 的表达与 CRC 的耐药性呈负相关。

这些结果表明，DeepCRE 是一种强大的工具，可用于预测药物对不同患者的疗效，并确定可重新用于治疗的候选药物。

结论

这项研究展示了所提出的 DeepCRE 模型及其在医药研发过程中的革命性潜力：得益于预训练策略的进步，DeepCRE 的表现优于传统的 SOTA 模型，在患者层面平均提高了 17.7% 的性能，在适应症层面提高了 5 倍。这在适应症层面是惊人的 5 倍增长。此外，DeepCRE 还在所测试的 CRC 有机体中发现了具有显著疗效的候选药物。

它还能揭示特定候选药物的药理学和药效学特性，为未来的研发过程提供参考。重要的是，DeepCRE 强调能够发现一系列疗效更佳的候选药物，而不是简单地识别一两个潜在药物。

建议考虑的未来发展方向包括：利用大规模语言模型（LLM）分析患者的基因组表达谱（GEP），将药物研发过程扩展到生成范式，以及建立计算与实验相结合的协同方法。这些方法有望促进有效和创新疗法的开发，从而造福患者。